soL Kullanıma girmelerinden itibaren F-16’lar birçok operasyonda kullanıldılar. Bunlardan bazıları şöyle:

F-16’lar ilk ölümlü saldırılarını 28 Nisan 1981'de bir Suriye Mi-8 helikopteri’nin Riak (Lübnan) yakınlarında bir İsrail F-16 uçağı tarafından düşürülmesiyle gerçekleştirdi. 5 saat sonra aynı filodan başka bir F-16 yine bir Suriye Mi-8 helikopterini düşürdü.

7 Haziran 1981'de İsrail, Saddam Hüseyin’in nükleer silah geliştirmeye çalıştığı ve bunu da kendisine karşı kullanmayı planladığı iddiasıyla Irak'ın başkenti Bağdat'ın güneyindeki Osirak (Temmuz) Nükleer Santral inşaatını vurdu. “Opera” kod adlı operasyona, 8 adet F-16 katıldı.

14 Temmuz 1981'de F-16 ilk hava muharebesine katıldı. Ofra Operasyonu sırasında bir İsrail F-16'sı Suriye MiG-21'ini füze ile düşürdü.

1982'de İsrail-Lübnan Savaşı'nın başlangıç periyodunda İsrail F-16'ları 2 Suriye MiG-23'ünü ve 3 MiG-21'ini düşürdü.

1982'de İsrail-Lübnan Savaşının 4. gününde, 2. Dünya Savaşı'ndan bu yana gerçekleşen en büyük hava muharebesi yaşandı. Pharmacy Operasyonu ile Bekaa Vadisi'nde konuşlu Suriye'nin SAM füze bataryalarını vurmak isteyen İsrail uçakları ile Suriye MiG'leri it dalaşına girişti. Yaklaşık 3 saat süren hava muharebesinde 90 Suriye MiG uçağı ve 2 atak helikopteri düşürüldü. Böylece Suriye bir günde hava gücünün neredeyse üçte birini kaybetmiş oldu. Düşen 90 Suriye uçağının 44 tanesini F-16'lar düşürdü.

İsrail'den sonra F-16 uçaklarını muharebede en çok kullanan ikinci ülke Pakistan oldu. Pakistan F-16'ları, kendi hava sahalarını ihlal ettiği iddiasıyla 16 Sovyet yapımı uçağı düşürdü.

ABD’nin Irak’a dönük ilk saldırısında toplam 249 F-16 görev aldı. Bu uçaklar 13.500 sorti gerçekleştirdi ve 20.000 ton bomba bıraktı ki bu oran Körfez Savaşı'nda kullanılan bombaların yüzde 40’lık kesimini oluşturuyor. Toplam 5 F-16 uçağı harekatta düştü. Hava muharebesinde hiç F-16 kaybı yaşanmazken, 3 uçağın kaybına yerden fırlatılan karadan-havaya füzeler ve iki uçağın kaybına da çeşitli arızalar sebep oldu.

F-16'lar TSK tarafından PKK’ye karşı yoğun olarak kullanıldı. Özellikle 1996-1998 arası dönemde F-16 uçakları etkin görev aldılar.

Türk ve Yunan F-16'ları Ege Denizi semalarında sayısız kez karşı karşıya geldiler. Bu sırada yaşanan it dalaşları sonucunda ölümlü kazalar meydana geldi.

Yugoslavya’ya dönük NATO harekatı sırasında da F-16’lar en çok kullanılan savaş uçakları oldu. Türkiye de bu harekatta 18 F-16 ile yer aldı.

ABD'nin 7 Ekim 2001'de başlattığı Afganistan saldırısına ABD'nin yanı sıra Norveç, Danimarka ve Hollanda F-16'ları da katıldı. Uçaklar Kırgızistan'ın Manas Hava Üssü’nde konuşlandı.

ABD F-16'ları Irak’a dönük ikinci saldırıya Almanya Spanghelm'de konuşlanarak katıldılar.